Wariant ASGR1 związany ze zmniejszonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca ad

Szczegółowe informacje dotyczące 10 zestawów próbek kontrolujących przypadki znajdują się w sekcji Metody i w tabeli S2 w dodatkowym dodatku. Generowanie i analiza danych
Użyliśmy mikromacierzy Illumina do genotypowania islandzkich próbek, jak opisano wcześniej.11 Sekwencjonowaliśmy genomy 2636 Islandczyków przy użyciu standardowych metod TruSeq (Illumina) do średniej głębokości co najmniej 10 × (mediana, 20 ×), analizy, która również opisano wcześniej11 i opisano w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Wygenerowaliśmy dane sekwencyjne od 738 Islandczyków, stosując metodę wolnej od łańcuchów reakcji polimerazy TruSeq (PCR) (Illumina, średnia głębokość, 30 x) w celu polepszenia pokrycia bogatą w GC sekwencję intronu 4 w ASGR1, która koduje podjednostkę receptor asialoglikoproteinowy.
Aby uzyskać wiarygodne przypisanie wariantu z niekodującą delecją 12-par zasad (delp) (del12), która nie jest łatwo wywoływana z danych dotyczących sekwencji całego genomu, genotypowaliśmy próbki uzyskane od 3799 Islandczyków i wykorzystaliśmy te genotypy jako trening zestaw do przypisania del12 pozostałym mieszkańcom Islandii. Informacja o imputacji dla del12 wynosiła 0,99. (Szczegóły dotyczące imputacji genotypu znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku.) W przypadku drugiego wariantu utraty funkcji, p.W158X, przeprowadziliśmy sekwencjonowanie Sangena na próbkach pobranych od 345 uczestników, w tym 79 przewoźników i 270 nieobciążających wariant p.W158X i wykorzystał genotypy do ulepszenia imputacji wariantu w islandzkim zbiorze danych. Informacja o imputacji dla p.W158X wynosiła 1,00. (Szczegóły znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku.)
Analiza statystyczna
Testowaliśmy powiązania między imputowanymi genotypami i poziomami lipidów w surowicy, fosfatazą alkaliczną i witaminą B12 w islandzkim zestawie danych, stosując uogólnioną regresję liniową, przyjmując dodatkowy model genetyczny, jak opisano wcześniej11,12 i jak opisano w sekcji Metody w dodatkowym dodatku .
W przypadku zbioru danych islandzkich wykorzystaliśmy regresję logistyczną, aby przetestować związek pomiędzy wariantem del12 a chorobą wieńcową i zawałem mięśnia sercowego, traktując status choroby jako wynik i liczbę kopii del12 w poszczególnych nośnikach jako zmienną objaśniającą. Użyliśmy oprogramowania NEMO13 i założyliśmy model ryzyka wielokrotnego podczas testowania związku między del12 a chorobą wieńcową w próbkach nie islandzkich. Połączyliśmy wyniki dla islandzkich i nie-islandzkich zestawów próbek, stosując model stałych efektów Mantela-Haenszela.
Aby oszacować wpływ wariantu del12 na przeżycie wolne od zawału serca, wygenerowaliśmy krzywe Kaplana-Meiera na czas do pierwszego zawału mięśnia sercowego u heterozygotycznych nosicieli i bez nośników. Szczegóły dotyczące tej analizy znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Poprawiliśmy rodzinne powiązanie w islandzkich zestawach danych, stosując metodę kontroli genomowej14, dzieląc odpowiadającą statystykę chi-kwadrat przez 1,36 dla cholesterolu nie-HDL, 1,57 dla cholesterolu HDL, 1,40 dla triglicerydów, 1,53 dla fosfatazy alkalicznej, 1,30 dla witaminy B12 1,71 dla choroby niedokrwiennej serca i 1,48 dla zawału mięśnia sercowego.
Wyniki
Stowarzyszenie wariantów sekwencji z nie-HDL Cholesterol
Otrzymaliśmy 25,3 miliona wariantów sekwencji przez sekwencjonowanie genomów 2636 Islandczyków, a następnie przypisaliśmy te warianty do genomów około 398,000 żyjących i zmarłych Islandczyków
[patrz też: stomatolog zielona góra, implanty zielona góra, szkolenia dla pracowników biurowych 2017 ]

Powiązane tematy z artykułem: implanty zielona góra stomatolog zielona góra szkolenia dla pracowników biurowych 2017