Wariant ASGR1 związany ze zmniejszonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca ad 9

Opisany wcześniej wspólny wariant zbliżony do ASGR1 jest również związany ze zwiększonym poziomem fosfatazy alkalicznej i niskim poziomem cholesterolu LDL.17,28 Proponujemy, że warianty utraty funkcji ASGR1 prawdopodobnie wywierają te przeciwne efekty (tj. Zwiększoną zasadowość). poziomy fosfatazy i witaminy B12 oraz obniżone poziomy cholesterolu nie-HDL) poprzez różne mechanizmy. Zarówno fosfataza alkaliczna, jak i haptokorryna, transporter witaminy B12, są asialilowanymi glikoproteinami, o których wiadomo, że wiążą ASGPR, a zatem są usuwane z krążenia.31-34 Prawdopodobne wyjaśnienie zwiększonych poziomów fosfatazy alkalicznej wśród nośników utraty funkcji ASGR1 warianty są takie, że upośledzona jest eliminacja desialilowanych cząsteczek z krążenia. Mechanizm, dzięki któremu warianty powodują obniżenie poziomów cholesterolu nie-HDL, jest prawdopodobnie inny. Pewne wgląd w ten mechanizm można uzyskać przez analizy myszy, które eksprymują hipomorficzną postać neuraminidazy (Neu1), sialidazę, która rozszczepia reszty kwasu sialowego i tym samym wytwarza substraty dla ASGPR. U hipomorficznej myszy receptor sLL jest sialilowany. Ponieważ ta forma receptora jest bardziej stabilna niż u myszy typu dzikiego, oczekuje się, że więcej cząstek cholesterolu LDL będzie gromadzić się na powierzchni hepatocytów, co może prowadzić do zwiększonego wychwytu cholesterolu LDL.35 Zatem zmniejszona ekspresja Neu1 zmniejsza recykling receptora LDL, co prowadzi do zwiększonego wychwytu cholesterolu LDL przez wątrobę. Zarówno ASGPR, jak i receptor LDL znajdują się w jamach pokrytych klatrą (które często fałdują się do wewnątrz w celu utworzenia endosomów) na powierzchni hepatocytów. Być może ASGPR oddziałuje z asialilowaną formą receptora LDL, co prowadzi do recyklingu receptora przez hepatocyty przez endocytozę. W takim przypadku można by przypuszczać, że niedobór funkcjonalnego ASGPR zmniejszy szybkość, z jaką asialowane receptory LDL są usuwane z powierzchni komórki.
W naszym badaniu odkryliśmy, że wariant delta ASGR1, podobnie jak warianty ANGPTL4 i LPA, ma większy wpływ na ryzyko choroby niedokrwiennej serca niż jest przewidywany przez jego wpływ na poziomy cholesterolu nie-HDL, co sugeruje, że działanie przeciwnowotworowe del12 wykracza poza obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy. Ten dodatkowy efekt działania przeciwnowotworowego nie wydaje się pośredniczyć poprzez wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej lub witaminy B12. Sialowanie chemokin lub ich receptorów może wpływać na rekrutację komórek zapalnych do blaszek miażdżycowych, 36-38, co może być istotne z punktu widzenia działania przeciwnowotworowego del12.
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy rzadkie warianty utraty funkcji w ASGR1, które są związane z obniżeniem poziomu cholesterolu nie-HDL i zmniejszeniem ryzyka choroby wieńcowej. Te warianty zaburzają funkcję ASGR1 i stanowią połączenie między szlakiem sialilacji a chorobami miażdżycowymi.
[hasła pokrewne: badanie rf cena, opinie pacjentów o lekarzach, endometrioza wikipedia ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie rf cena endometrioza wikipedia opinie pacjentów o lekarzach