Wariant ASGR1 związany ze zmniejszonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca

Wiadomo, że kilka wariantów sekwencji wpływa na poziomy cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL) w surowicy, które zmieniają ryzyko choroby wieńcowej. Metody
Zsekwencjonowaliśmy genomy 2636 Islandczyków i znaleźliśmy warianty, które następnie przypisaliśmy genomowi około 398,000 Islandczyków. Zbadaliśmy związek między tymi imputowanymi wariantami a poziomami cholesterolu nie-HDL w 119.146 próbkach. Następnie przeprowadziliśmy testy replikacyjne w dwóch populacjach pochodzenia europejskiego. Oceniliśmy wpływ wariantu utraty funkcji na ryzyko choroby niedokrwiennej serca u 42.524 pacjentów i 249.414 osób z pięciu europejskich populacji pochodzenia. Rozszerzony zestaw genomów badano pod kątem dodatkowych wariantów utraty funkcji w genie docelowym. Oceniliśmy wpływ implikowanego wariantu na stabilność białka.
Wyniki
Znaleźliśmy rzadką niekodującą 12-zasadową parę (bp) delecji (del12) w intronie 4 ASGR1, który koduje podjednostkę receptora asialoglikoproteinowego, lektynę, która odgrywa rolę w homeostazie krążących glikoprotein. Mutacja del12 aktywuje kryptyczne miejsce splicingu, co prowadzi do mutacji przesunięcia ramki odczytu i przedwczesnego kodonu stop, który powoduje skrócenie proteiny podatnej na degradację. Nosiciele heterozygotyczni mutacji (1 na 120 osób w badanej populacji) mieli niższy poziom cholesterolu nie-HDL niż nie-nosiciele, różnica 15,3 mg na decylitr (0,40 mmol na litr) (P = 1,0 × 10-16), oraz mniejsze ryzyko choroby wieńcowej (o 34%, 95% przedział ufności, 21 do 45, P = 4,0 × 10-6). W większym zestawie zsekwencjonowanych próbek od Islandczyków znaleźliśmy kolejny wariant ASGR1 powodujący utratę funkcji (p.W158X, przenoszony przez na 1850 osób), który był również związany z niższymi poziomami cholesterolu nie-HDL (P = 1,8 × 10 -3).
Wnioski
Heploinsuficiency ASGR1 było związane ze zmniejszonym poziomem cholesterolu nie-HDL i zmniejszeniem ryzyka choroby wieńcowej. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Badania epidemiologiczne i genetyczne wykazały związek przyczynowy pomiędzy poziomami cholesterolu o niskiej gęstości (nie-HDL) a cholesterolem o niskiej gęstości lipoprotein (LDL) oraz ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego. Stwierdzono, że cholesterol HDL jest lepszym wskaźnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego niż cholesterol LDL, ponieważ obejmuje wszystkie lipoproteiny proaterogenne zawierające cholesterol, w tym cholesterol LDL, lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości, lipoproteiny o pośredniej gęstości, lipoproteiny (a) i chylomikrony .4 Poziomy cholesterolu nie-HDL są obliczane przez odjęcie poziomów cholesterolu HDL od całkowitego cholesterolu.
Poprzez odkrycie wariantów sekwencji, które wpływają zarówno na cholesterol, jak i na ryzyko choroby niedokrwiennej serca, badania genetyczne dostarczyły celów dla opracowania leków do leczenia dyslipidemii i tym samym zapobiegały chorobie wieńcowej.5-10 W naszym poszukiwaniu nowych wariantów, które wpływają na chorobę niedokrwienną serca. Poziomy cholesterolu HDL, zastosowaliśmy metodę 11 badania całych genomów w próbkach otrzymanych od dużej liczby Islandczyków. Następnie przebadaliśmy pod kątem związku między domniemanymi wariantami a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca.
Metody
Uczestnicy badania
Szczegóły dotyczące próbek próbek populacji z Islandii, Danii i Holandii, które były używane do pomiaru różnych cech lipidów (cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL, cholesterol HDL i triglicerydy), fosfatazy alkalicznej i witaminy B12 są podane w Metodach sekcja i tabela S1 w dodatkowym dodatku, dostępna wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie
[patrz też: stomatologia cennik, stomatologia implanty, stomatolog dziecięcy ]

Powiązane tematy z artykułem: stomatolog dziecięcy stomatologia cennik stomatologia implanty