Wariant ASGR1 związany ze zmniejszonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca ad 8

Aby przeliczyć wartości dla cholesterolu nie-HDL na milimole na litr, pomnóż przez 0,02586. W kilku badaniach wykazano silną dodatnią korelację między efektami wariantów sekwencji związanych z lipidami na poziom cholesterolu nie-HDL a ryzykiem choroby wieńcowej.7-10,29 Jednak w naszych danych kilka opublikowanych wariantów odbiegło od ogólnego trendu (Rysunek 3 i Tabela S9 w dodatkowym dodatku). Mutacja del12 w ASGR1 jest kolejnym przykładem wariantu, dla którego wpływ na chorobę wieńcową jest silniejszy niż ten przewidywany przez jego wpływ na cholesterol nie-HDL.
Powiązania del12 z zarówno ryzykiem choroby wieńcowej, jak i ryzykiem zawału mięśnia sercowego stały się silniejsze po dostosowaniu do związku pomiędzy poziomem della i fosfatazy alkalicznej i pozostały niezmienione po dostosowaniu do związku z poziomami witaminy B12 (Tabela S10 w dodatkowym dodatku ). Tak więc, jest nieprawdopodobne, aby niewyjaśnione działanie przeciwnowotworowe del2 (tj. Niezwiązane z obniżaniem poziomów nie-HDL) było mediowane poprzez modulowanie poziomów alkalicznej fosfatazy lub witaminy B12.
Wariant drugiej straty w ASGR1
Oprócz próbek uzyskanych od 2636 Islandczyków, które wcześniej zsekwencjonowaliśmy, przeszukaliśmy rozszerzony zestaw danych obejmujący warianty genomów 5817 Islandczyków i zaobserwowaliśmy inny rzadki wariant utraty funkcji, insercję o 4 bp (częstość mniejszych alleli, 0,027%; NM_001671,4; c.469_472dupAACT), który wprowadza kodon stop w pozycji 158 (NP_001662.1; p.W158X) w białku ASGR1 (fig. S3 w dodatkowym dodatku). Bezpośrednio genotypowaliśmy przewidywanych nosicieli i nosicieli za pomocą sekwencjonowania Sangera i wykorzystaliśmy te genotypy do poprawy imputacji p.W158X. Wariant p.W158X był związany z niższym poziomem cholesterolu nie-HDL u nosicieli niż u osób bez nośności (-24,9 mg na decylitr, 95% CI, -40,6 do -9,3, P = 1,8 × 10-3) i wyższym poziomem fosfataza alkaliczna (o 45,3%, 95% CI, 20,4 do 68,2; P = 7,9 × 10-6) (Tabela S11 w Dodatku uzupełniającym). Kierunek i wielkość wpływu p.W158X na cholesterol nie-HDL i fosfatazę alkaliczną są podobne jak w przypadku del12. W przypadku choroby wieńcowej w Islandii iloraz szans dla p.W158X wynosił 0,65 (95% CI, 0,26 do 1,40, P = 0,24). Żaden z 79 islandzkich przewoźników p.W158X również nie nosił del12. Nie obserwowaliśmy p.W158X w dużych bazach danych, takich jak Exome Aggregation Consortium, Exome Variant Server czy Genomes of the Netherlands.
Dyskusja
W naszym badaniu odkryliśmy związek między wariantami ASGR1 i poziomami cholesterolu nie-HDL oraz ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego. Chociaż od dawna ustalono, że ASGPR (w którym ASGR1 jest główną podjednostką) pośredniczy w endocytozie i degradacji desialilowanych glikoprotein, endogenne ligandy i fizjologiczna funkcja receptora były trudne do ustalenia. 30 Myszy, które nie mają Asgr1 dobrze się rozwijają i nie gromadzą desialilowane glikoproteiny w krążeniu, chociaż nie są w stanie oczyścić egzogennie dodanych asialoglikoprotein.31 Poprzez analizę wariantów utraty funkcji w ASGR1, ustaliliśmy rolę dla ludzkiego ASGR1 w kontroli poziomu cholesterolu nie-HDL i regulacji endogennych poziomów co najmniej niektórych asialoglikoprotein.
Stwierdziliśmy, że dwa warianty utraty funkcji zidentyfikowane w ASGR1, del12 i p.W158X są związane ze zmniejszonym poziomem cholesterolu nie-HDL i zwiększonym poziomem fosfatazy alkalicznej i witaminy B12.
[przypisy: dentysta bielsko biała, implanty zielona góra, forum kulturystyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta bielsko biała forum kulturystyczne implanty zielona góra